文／曹昌堯醫學博士(中山醫學大學內科學教授、逢甲大學EMBA高階101)、

中山醫學大學附設醫院「免疫細胞治療中心」

 

 

 

癌症是世人最常見的死因，人人都有機會中獎，免疫治療是治療癌症的新興方法，

副作用少而且對某些人特別有效，本文告訴你到底誰會是受惠者。

 

重點：腫瘤抗原及腫瘤突變負荷量與腫瘤微環境決定免疫檢查點抑制劑及免疫細胞治療的成敗。

 

（一）腫瘤特異性抗原及腫瘤突變負荷量：

腫瘤特異性抗原（Tumor specific antigen?）一般為蛋白質或碳水化合物，它們位於癌細胞的細胞膜上，或是分泌至細胞與細胞之間的腫瘤微環境。可以由「癌驅動突變基因」或是致癌病毒基因來製造，也可以是與該癌解剖學上的原生細胞相關的蛋白例如：黑色素癌的MAGE-A?（Melanoma antigen-A,?黑色素瘤抗原），大腸癌的CEA（Carcinoembryonic antigen，癌胚抗原）。當腫瘤特異性抗原的表達種類與數量越多，癌細胞越容易被自己體內的抗原傳遞細胞以及免疫T細胞發現，並能啟動腫瘤免疫防衛系統來清除癌細胞，反之，癌細胞則不會被免疫細胞發現，默默地分裂、長大，最後形成癌症。腫瘤突變負荷量（tumor mutational burden, TMB）是指在腫瘤的基因外顯子編碼區的每一兆鹼基中，發生置換和插入／缺失突變（非同義突變）的總數。當數目越高代表突變越嚴重。

 

（二）腫瘤微環境：

腫瘤微環境（Tumor microenvironment, TME）是指腫瘤細胞存在的周圍微環境，包括周圍及中間的新生血管、免疫細胞、纖維母細胞、骨髓源性炎性細胞、各種訊息分子及細胞外基質（Extracellular Matrix, ECM）。腫瘤細胞與上述的各種細胞及物質不斷地進行交互作用，腫瘤可以通過釋放細胞激素或訊息蛋白來影響微環境的結構，例如：促進血管新生來滋養腫瘤，或/和利用基因與蛋白的編輯來進行免疫逃脫，而微環境中的免疫細胞可影響癌細胞增長和發育。腫瘤微環境中常見的免疫細胞包括：ㄧ、具細胞毒殺功能的：自然殺手細胞（Natural Killer Cell）及細胞毒性T細胞（Cytotoxic T Cell, T8)；二、具有免疫促進功能的輔助T細胞（Helper T Cell, T4)；三、具免疫抑制功能的骨髓來源的抑制性細胞(Myeloid-derived suppressor cell, MDSC)；四、具有促動發炎能力的巨噬細胞（Macrophage, M1表型）及中性白血球（Neutrophil, N1表型?）。當腫瘤微環境為第一及第二類細胞減少，但第三類細胞增多且第四類細胞由M1,N1表型轉變為具有抑制免疫反應而能促進腫瘤生長的M2及N2表型時，腫瘤細胞便會逃脫免疫抑制而快速分裂、生長。第一、二類為抗癌細胞，第三、四類為助癌細胞。

透過病理切片的特殊染色技術，我可以依照（a）腫瘤突變負荷量及腫瘤特異性抗原數量及（b）腫瘤微環境中免疫細胞種類及數量，將腫瘤分成四類：第一類：a及b都高；第二類：a及b都低；第三類：a高但b低；第四類：a低但b高。想當然耳的，當我們使用免疫檢查點抑制劑（Immune Check point Inhibitor, ICI）或免疫細胞來治療癌症時，第一類的腫瘤效果會最好，第二類的會最差。臨床上癒後很差的胰臟癌、卵巢癌及部分的大腸直腸癌就是屬於第二類，對ICI或免疫細胞治療效果良好的黑色素癌、肺癌、子宮癌、子宮頸癌及胃癌屬於第一類。

 

結論：

腫瘤突變負荷量、腫瘤特異性抗原數量及腫瘤微環境中各種免疫細胞的分佈與數量，甚至其內的新生血管、各種訊息分子及細胞外基質等等，決定了腫瘤細胞的存亡、腫瘤的發展以及對免疫治療的反應，顯然地，我們需要更多的相關研究才能突破治癌的困境。