免疫反應的催化

PD-1做為癌症治療的標靶

文?圖／王家弘醫師（亞東紀念醫院重症醫學部主任）

前美國總統卡特最近宣布他幾個月前被診斷為肝臟黑色素瘤（melanoma）且有腦部的轉移，在接受一種藥Keytruda（學名pembrolizumab）3個月並加上放射線治療，最近的腦部斷層掃描已經看不到腫瘤的影像。Keytruda 是默克藥廠製造的一種新藥，美國食品藥物管理局於103年9月核准該藥可用於罹患皮膚黑色素瘤且轉移至其他器官的病人。Keytruda也可用於治療非小細胞性肺癌與間皮瘤（mesothelioma，一種肋膜腔的腫瘤）。Keytruda是近年來發展出來的癌症的免疫療法之一。
癌症的免疫療法包括下列幾種方法：（1）利用腫瘤特殊抗原製造單株抗體與腫瘤細胞結合，讓腫瘤細胞無法繼續存活（2）利用單株抗體與T型淋巴細胞膜上的特殊分子（CTLA-4、PD-1）結合，以去除腫瘤細胞與之牽制，而讓T型淋巴細胞發揮殺死癌細胞的功能，這些藥物稱為免疫檢查點抑制劑（checkpoint inhibitor），Keytruda就是與T型淋巴細胞膜上的程式性細胞死亡蛋白-1 （programmed cell death-1, PD-1）結合，讓人體內的T型淋巴細胞恢復殺死癌細胞的功能。（3）利用細胞激素（cytokine）如干擾素（interferon）、白血球素-2（Interleukin-2）打入人體，刺激人體的免疫細胞達到殺死癌細胞的目的，目前顯示只有對少數的腎臟癌及皮膚的黑色素瘤有效。（4）癌症疫苗（tumor vaccine）利用疫苗刺激病人的抗原呈現細胞（antigen presenting cell）與T型淋巴細胞來殺死腫瘤細胞。
圖一顯示人體的免疫系統如果正常時，癌細胞會被殺手T細胞殺掉，但如果此功能減弱或喪失時，癌細胞就會逐漸增生，最後導致病人死亡。
圖二則顯示人體免疫反應的催化。當癌細胞在人體出現，人體內的抗原呈現細胞會將癌細胞的特定抗原吞噬進行抗原的認知，成為活化的抗原呈現細胞，再將訊息傳遞給淋巴器官內的純真T淋巴細胞 （naive T cell），讓這些淋巴細胞活化，其細胞膜上會存有針對癌細胞特殊抗原的接受體，並且會在淋巴器官內持續的複製針對此癌細胞的T淋巴細胞。這些T淋巴細胞一部分為效應細胞 （effector cells），除活化其他的免疫細胞對付癌細胞外，還有一種效應細胞是殺手細胞 （killer cells），專門來殺死特定的癌細胞。另一部分T淋巴細胞是記憶細胞 （momory cells），可在循環血液系統存活幾個月至數年，萬一有同樣的癌細胞再度出現，記憶細胞馬上發動免疫反應，盡速將癌細胞清除。

圖三顯示（A）活化T細胞的正常免疫反應，可把癌細胞殺死。（B）如黑色素瘤的癌細胞膜或活化的抗原呈現細胞膜存有程式性細胞死亡蛋白配合體-1 （ programmed cell death ligand-1, PDL-1），人體如有持續性癌細胞抗原的刺激，體內對抗此些癌細胞的特殊活化的T細胞膜因有程式性細胞死亡蛋白-1 （PD-1），當PD-1與PDL-1結合後，T細胞的免疫功能會耗損而無法清除癌細胞。（C）使用封閉性抗體如pembrolizumab會與T細胞的PD-1結合，讓癌細胞或活化的抗原呈現細胞膜的PDL-1無法與T細胞的PD-1結合，讓T細胞恢復原有的清除癌細胞的功能。
限於篇幅，本期只能介紹免疫檢查點抑制劑的癌症免疫療法，其他方法留待以後再介紹。